Het restant van de expeditievloot zette koers in westelijke richting. Van de oorspronkelijke vloot van vijf schepen bereikte uiteindelijk slechts één schip, de 'Victoria', met aan boord achttien bemanningsleden en een viertal inlanders, in september 1522 het thuisland Spanje. Hiermee was de eerste zeereis rondom de aarde volbracht en was tevens onomstotelijk bewezen dat de aarde rond is en geen platte schijf zoals men voorheen veelal dacht. Welke mogendheid precies het bezit mocht opeisen van de Filippijnen (destijds nog bekend onder de naam 'Archipelago de San Lazaro') was aanvankelijk niet geheel duidelijk. Volgens het Verdrag van Tordesillas (1494) behoorden alle gebieden westelijk van een denkbeeldige demarcatielijn midden over de Atlantische Oceaan tot de kolonisatiesfeer van Spanje, terwijl de gebieden ten oosten van deze lijn door Portugal geclaimd mochten worden. De vraag was of de Filippijnen nu tot Oost- dan wel tot West-Indië gerekend konden worden. Feitelijk vielen de Filippijnen en de Molukken binnen de kolonisatiesfeer van Portugal, hetgeen bekrachtigd werd in het Verdrag van Zaragoza (1529). In verband met de winstgevende specerijenhandel bleven de Spanjaarden niettemin geïnteresseerd in het gebied en stuurden ze er tussen 1525 en 1542 nog een viertal expedities heen. Tijdens de laatste expeditie werd de naam van de archipel door Ruy Lopez de Villalobos omgedoopt tot 'Islas Filipinas' ter ere van de toenmalige kroonprins en later koning van Spanje Filips II.

In 1564 zette vanuit Mexico (destijds bekend onder de naam Nieuw Spanje) opnieuw een Spaanse expeditie koers naar de Filippijnen. De expeditie, die geleid werd door Miguel Lopez de Legazpi, bereikte in maart 1565 de Visayas, de eilandengroep in het centrum van de Filippijnen. Nadat de lokale bevolking hevige weerstand had geboden slaagde Legazpi erin het eiland Cebu te veroveren op 27 april 1565. Tijdens de daaropvolgende jaren werden verscheidene andere eilanden in het Visaya-gebied veroverd en in 1571 volgde de onderwerping van Maynilad, een vorstendom op het eiland Luzon dat geleid werd door de moslim Rajah Sulayman. Op deze plaats, strategisch zeer gunstig gelegen aan de monding van de Pasig-rivier en met een grote baai als prachtige natuurlijke haven, vestigden de Spanjaarden Manila, dat tijdens de volgende eeuwen het machtscentrum op de Filippijnen zou blijven. In het voetspoor van Legazpi volgden nieuwe 'conquistadores' (veroveraars) afkomstig uit Mexico en ten tijde van de dood van Legazpi in augustus 1572 was reeds een groot deel van de Filippijnen in handen van de Spanjaarden. Alleen in het zuidelijk deel van de archipel (Mindanao en de Sulu-eilanden) bleven de moslims zich hevig verzetten en slaagden ze er in hier een islamitisch bolwerk te handhaven.

Bij het kolonisatieproces speelden niet alleen de Spaanse soldaten maar vooral ook de geestelijken een zeer belangrijke rol. Net als in Amerika gingen ze op de Filippijnen zeer voortvarend te werk. Ze hielden zich niet alleen bezig met het in snel tempo kerstenen van de 'heidense' bevolking, maar waren ook betrokken bij de bouw van kerken, dorpen, scholen en universiteiten en hadden tevens een grote invloed op het ambtelijke en politieke gebeuren. De beheersstructuur van de Spaanse machthebbers was ten dele gebaseerd op het oorspronkelijke systeem van barangays (dorpsgemeenschappen) met datus (dorpshoofden). Het dorpshoofd werd door de Spanjaarden 'cabeza de barangay' genoemd en een van zijn belangrijkste taken was het innen van belasting van de volwassen barangay-leden. Tevens moest hij erop toezien dat een bepaalde vorm van dwangarbeid ('polos y servicios') goed werd uitgevoerd. Dit systeem kwam erop neer dat alle mannen tussen 16 en 60 jaar verplicht waren gedurende veertig dagen per jaar mee te werken aan de bouw van kerken, wegen en dergelijke. Een aantal barangays in een beperkt gebied vormden tezamen een 'pueblo' (gemeente of stad) en een aantal pueblo's maakte weer deel uit van een provincie ('alcaldia'). De barangay-hoofden van een pueblo werden 'principalia' genoemd en vormden een elitegroep. Uit hun midden werd het stadshoofd gekozen ofwel de 'gobernadorcillo' (kleine gouverneur). De principalia fungeerden als een soort buffer tussen de inheemse bevolking en de Spaanse machthebbers. De feitelijke macht van de gobernadorcillos was gering en ze waren ondergeschikt aan de Spaanse gouverneurs (provinciehoofden). Dezen moesten op hun beurt weer verantwoording afleggen aan de gouverneur-generaal in Manila die de onderkoning van Mexico vertegenwoordigde. Het hoofdkwartier van de gouverneur-generaal bevond zich in Intramuros, de ommuurde vestingstad die het centrum vormde van Manila. De hoofdstad werd, evenals andere Spaanse machtcentra op de Filippijnen, regelmatig bedreigd door aanvallen van buitenaf.

In 1574 werd Manila aangevallen door de Chinese piraat Limahong en acht jaar later probeerden Japanners de stad te veroveren. Tijdens de eerste helft van de 17e eeuw waren Hollandse vloten, opererend vanuit Batavia, verscheidene malen actief in de Filippijnse wateren. In 1646 rekenden de Spanjaarden tijdens de 'zeeslag van Manila' definitief af met de Hollanders. In 1762 werd Manila veroverd door een Engelse vloot van dertien schepen met tweeduizend manschappen, aangevoerd door William Draper. De Spanjaarden, die waren uitgeweken naar het gebied ten noorden van Manila, slaagden er in 1764 echter in de stad op de Engelsen te heroveren. Ook vanuit de archipel zelf kregen de Spanjaarden regelmatig te maken met vijandigheden. Een constante bron van ergernis vormden de islamitische bewoners van het zuidelijk deel van de archipel die door de Spanjaarden de 'moros' (moren) werden genoemd. Met hun snelle zeilschepen gingen de moros geregeld op rooftocht in de wateren van het Visaya-gebied en rond Luzon om daar de nederzettingen langs de kusten aan te vallen. In het bezette gebied kwam de inheemse bevolking verscheidene malen in opstand tegen hun koloniale overheersers. Tot in de eerste helft van de 19e eeuw ging het hier echter steeds om lokale opstanden die door de Spanjaarden telkens de kop ingedrukt werden. Tijdens de 17e eeuw brak er viermaal oproer uit onder de Chinese bewoners van Manila. Zij woonden met een bevolking van vijf- à tienduizend zielen in een aparte wijk, genaamd Parian, buiten het eigenlijke stadscentrum Intramuros maar wel binnen het bereik van het Spaanse geschut op de stadswallen. De Chinezen vormden aan de andere kant een zeer belangrijke schakel in het handelsverkeer. Chinese zeelieden brachten met hun karakteristieke zeilvaartuigen ('jonken') porcelein, zijde en andere exclusieve producten van het Aziatische vasteland naar Manila. Door de Spanjaarden werden deze goederen verder verhandeld naar Mexico met het 'Manila Galjoen'. Het schip zette jaarlijks koers naar Acapulco waar het bekend stond onder de naam 'Nao de China'. Op hun terugreis naar Manila namen de Spanjaarden onder andere Mexicaans zilver mee. De handel met deze galjoenen, welke eigendom waren van de staat, vond plaats vanaf het eind van de 16e eeuw tot in het begin van de 19e eeuw. Daarna maakte het Spaanse handelsmonopolie plaats voor vrij handelsverkeer en werd de haven van Manila ieder jaar bezocht door tientallen schepen vanuit alle windstreken. Doordat er vanuit de archipel onder meer veel agrarische producten verhandeld werden droeg het handelsverkeer er toe bij dat de landbouw zich ontwikkelde en dat men zich ging toe-leggen op het verbouwen van bepaalde gewassen. Van deze ontwikkeling profiteerde ook een bepaald deel van de lokale bevolking. Landpachters en handelaren werden geleidelijk welvarender. Uit deze bevolkingsgroep die voor een belangrijk deel bestond uit mensen van Filippijns-Spaanse afkomst ('mestizos') groeide in de loop van de tweede helft van de 19e eeuw een nieuwe elite. Deze welgestelde burgers lieten hun zonen studeren op hogere scholen in Manila en als ze kapitaalkrachtig genoeg waren zelfs in het buitenland. Gedurende de jaren zeventig en tachtig van de 19e eeuw verbleven er Filippijnse studenten in Spanje en verscheidene andere Europese landen. De ervaringen in Europa openden de ogen van de Filipino's. Hier werden ze zich bewust dat ze niet ondergeschikt waren aan Europeanen zoals de koloniale overheersers hun generaties lang hadden ingeprent. Zij namen hun nieuwe ideeën en vrijheidsgevoelens mee naar hun vaderland en droegen daardoor bij aan de opkomst van het Filippijnse nationalisme.

Een andere belangrijke aanleiding voor de groei van een landelijke onafhankelijkheidsgedachte vormde een muiterij van tweehonderd Filippijnse militairen te Cavite (bij de Baai van Manila) op 20 januari 1872. Het oproer werd onderdrukt en als vergeldingsmaatregel werden drie priesters die verdacht werden van ondermijnende activiteiten publiekelijk terechtgesteld. De drie geestelijken, José Burgos, Mariano Gomez en Jacinto Zamora, werden door deze gebeurtenis de eerste martelaren van het Filippijnse verzet. Het dramatische voorval zette de in het buitenland verblijvende Filippijnse studenten er toe aan in hetzelfde jaar de 'Propaganda-beweging' op te richten. Deze organisatie streefde er naar op vreedzame wijze gelijke rechten en onafhankelijkheid te verkrijgen voor de Filippijnse bevolking. De belangrijkste leiders van de Propaganda-beweging waren dr. José Rizal, Marcelo H. Del Pilar, Graciano Lopez Jaena en Juan Luna. Als hun spreekbuis fungeerde vooral het door Del Pilar uitgegeven maatschappijkritische tijdschrift 'La Solidaridad'. Ze schreven ook gedichten en boeken over de onrechtvaardige sociale toestanden in het vaderland. Het meest bekende werk daarvan is de door Rizal geschreven roman 'Noli me tangere' ('Raak me niet aan'). De geschriften werden naar de Filippijnen toe gesmokkeld want door de Junta Permanente de Censura (Censuurraad) in Manila werden ze beschouwd als opruiende literatuur en in beslag genomen.

In 1892 keerde Rizal na een langdurig verblijf in verschillende Europese landen en Hongkong terug op de Filippijnen. Daar richtte hij de 'Liga Filipina' op. Hoewel de doelstellingen van deze organisatie een gematigd karakter hadden werd Rizal tezamen met andere hervormers door de Spaanse overheid verbannen naar Dapitan aan de noordkust van Mindanao. In hetzelfde jaar werd door Andres Bonifacio de geheime organisatie 'Katipunan' opgericht. De afkorting Katipunan staat voor de omvangrijke naam 'Kataastaasan Kagalanggalangang Katipunan ng Mga Anak ng Bayan' hetgeen zoveel betekent als 'Hoogste en Meest Eerbiedwaardige Genootschap van de Zonen van het Volk'. De leden van deze afscheidingsbeweging die gewapend verzet voorstond waren vooral afkomstig uit de onderste lagen van de bevolking. In augustus 1896, na een algemene oproep tot onafhankelijkheidsstrijd ('Cry of Balintawak'), brak er in Luzon een opstand uit welke zich weldra verspreidde over het hele land. De Spanjaarden gingen er toe over een waar schrikbewind uit te oefenen. Talloze Filipino's werden gevangen gezet en geëxecuteerd. Onder hen bevond zich ook Rizal, de vreedzame voorvechter van gelijke rechten. Ondanks gebrek aan bewijs werd hij schuldig bevonden en op 30 december 1896 door een vuurpeloton ter dood gebracht te Luneta, het tegenwoordige Rizal park in Manila. Op deze plaats is later het Rizal Monument opgericht ter ere van de nationale held van de Filippijnen. Bonifacio vond de dood als gevolg van onenigheid tussen de verzetsstrijders onderling. In 1897 werd de leiding van de revolutie overgenomen door Emilio Aguinaldo.