In mei 1503 leed Columbus schipbreuk onder Cuba op weg naar op weg naar Hispaniola (de Dominicaanse Republiek en Haïti tezamen). Hij kwam op 23 juni van dat jaar aan op Jamaica en bleef er noodgedwongen ruim een jaar. Twee van zijn mede-schipbreukelingen werden per sloep naar Hispaniola gestuurd wat hen wonderwel gelukte. Op 29 juni 1504 werd hij uit zijn benarde positie verlost.

Vanuit Spanje werden vanaf 1510 de eerste conquestadores aangevoerd en werden de eerste nederzettingen gesticht nabij Saint Ann's Bay. De inwoners van het eiland leefden in hoofdzaak van de landbouw en veeteelt.

Saint Ann's Bay, gelegen in een moerasachtig gebied, bleek, als gevolg van de vele muskieten, geen goede plaats en men trok naar de zuidkant van het eiland waar in 1524 Villa de la Vega, het huidige Spanish Town, uit de grond werd gestampt. De plaats werd ook wel Santiago de la Vega of St.Jago de la Vega genoemd naar de beschermheilige van de stad. Het werd een belangrijke stad met wel 500 huizen, 5 kerken en een klooster. In 1628 werd Spanish Town geplunderd door Britse piraten, het zou echter tot 1872 de hoofdstad van Jamaica blijven.

Behalve Villa de la Vega werden ook Caguaya (Passage Fort), Oristan (Buefields), Esquival (Old Harbour), Las Chorerras en Puerto Antonio (Port Antonio) gesticht.

De vroegste kolonisten gingen op zoek naar goud, maar dat werd niet gevonden en rond 1512 werd zelfs overwogen om het eiland links te laten liggen en zich te concentreren op Cuba. Vanaf het moment dat Columbus Jamaica ontdekte beschouwde hij het als zijn privé-eiland. Dat vonden zijn opdrachtgevers dan weer geen goede bestemming, ook al was Jamaica van weinig betekenis als kolonie. Vanaf 1517 werd het aangewezen als opvangpost en tewerkstellingsgebied voor slaven die in Afrika gevangen genomen waren en de overtocht hadden overleefd. Ze namen de plaatsen in van de Arawaken die de ontberingen niet overleefden. Vrijwel hun gehele volk verdween van de aardbodem.

Jamaica ontwikkelde zich als een belangrijk economisch steunpunt voor de Spaanse koloniën in het Caraïbisch gebied. Met name als bevoorradingspost speelde het een belangrijke rol en steeds meer manschappen en paarden werden naar Jamaica overgebracht om er te acclimatiseren alvorens zij daadwerkelijk werden ingezet als bewakers van o.a. Cuba. De wapenindustrie maakte als gevolg daarvan een geweldige vlucht door. Passerende schepen werden, voordat zij aan hun tocht over de Atlantische Oceaan begonnen op Jamaica van vet, huiden en verse groenten en fruit voorzien. Op hun beurt leverden die olie, meel, wijn en allerhande nuttige en luxe gebruiksvoorwerpen. De welvaart groeide mede als gevolg van de zich snel ontwikkelende landbouw, waarin met name citrusvruchten en bananen verbouwd werden. Spaanse schepen voerden ook vee aan zoals paarden, varkens en rundvee, waardoor ook de veeteelt van belang werd.

De welvaart van het eiland was de rest van de zeevarende wereld natuurlijk niet ontgaan en vele malen werd een aanval van (in overheidsdiensten opererende) piraten afkomstig uit o.a. Engeland, Nederland en Frankrijk, door de Spanjaarden afgeslagen.