In 1795 werd deze plaats bezet door de Verenigde Staten, die er Fort Dearborn bouwden. Het fort werd regelmatig bestookt met aanvallen door de oorspronkelijke bewoners, totdat zij in 1832 definitief werden verslagen. Een jaar later werd Chicago als officiële stad erkend. De naam Chicago komt overigens van een woord van de Potawatomi. Het gebied stond namelijk vol met wilde uien en deze werden 'skeka-ko-heki' of 'shika-konk' genoemd.

Met de aanleg van spoorwegen kwam Chicago in een opwaartse economische spiraal en het aantal inwoners steeg enorm. Door de centrale ligging en de toegang van de Great Lakes tot het gebied rond de Mississippi River, werd het één van de belangrijkste spoorknooppunten van de Verenigde Staten. Dat is vandaag de dag nog steeds het geval.

In 1871 sloeg echter het noodlot toe. Door een verwoestend vuur werd de stad in as gelegd en meer dan 100.000 mensen raakten dakloos. De bewoners van Chicago gingen gelijk aan de slag om hun stad op te bouwen en in slechts een aantal weken stonden er alweer honderden nieuwe huizen. Veel van het puin werd in Lake Michigan gedumpt en op de ‘vaste’ grond die daardoor ontstond werd uiteindelijk Grant Park gebouwd.

Iets meer dan 20 jaar later, in 1893, was Chicago alweer klaar om gast-stad te zijn voor de World Columbian Exposition. Met dit evenement werd de ontdekking van Amerika door Columbus groots herdacht.

Aan het eind van de 19de eeuw werd een stadsplan ontwikkeld om Chicago een nieuwe en moderne uitstraling te geven. Vanwege de talrijke boulevards en parken werd het plan ‘Paris on the Prairie' genoemd. Omdat de prijzen van de grond enorm waren gestegen werd er veel in de hoogte gebouwd. Hieruit ontstond ook het idee voor de eerste wolkenkrabber, bedacht door William Le Baron Jenney in 1885. Deze wolkenkrabber van 55 meter hoog staat bekend als de Home Insurance Building. In 1931 werd het gebouw echter weer afgebroken, maar het ontwerp voor de latere, veel hogere wolkenkrabbers was hiermee ontwikkeld. Chicago werd daardoor een pionier op het gebied van hoogbouw en moderne architectuur.

Door de groeiende industrie tijdens en na de Tweede Wereldoorlog kwamen steeds meer immigranten naar de stad om er te werken. Daarmee werd de eerste Afrikaans-Amerikaanse wijk, South Side en later ook West Side, een feit. Ook arriveerde er een grote groep Mexicaanse en Peurto Ricaanse gelukszoekers, die zich andere wijken vestigden. In 1965 kwam de laatste grote golf immigranten naar Chicago, deze keer vanuit Azië. Ook zij settelden zich in bepaalde delen van de stad. Dit leidde ertoe dat veel oorspronkelijke stadsbewoners naar de buitenwijken van Chicago trokken, waardoor er hele nieuwe stadsdelen ontstonden.

Ook werden er steeds meer kantoren gebouwd en in 1974, werd de wolkenkrabber Sears Tower (nu Willis Tower genaamd) geopend. Lange tijd was dit het hoogste gebouw ter wereld. Daarnaast was inmiddels ook het internationale vliegveld O'Hare Airport gebouwd, dat inmiddels behoort tot één van de drukste luchthavens ter wereld.

Na 1979 vonden er enorme veranderingen plaats in het politieke klimaat. Allereerst werd Jane Byrne, de eerste vrouwelijke burgemeester en in 1983 werd de eerste Afrikaans-Amerikaanse burgemeester gekozen. Daarna werd de zeer progressieve Richard M. Daley burgemeester en zijn programma droeg sterk bij aan de economische groei en het aanzicht van de stad. Zo liet hij vervallen huizen in arme buurten afbreken en liet er veilige woningen voor in plaats bouwen.

In de laatste jaren wordt veel aandacht besteed aan de luchtkwaliteit van Chicago. Door het grote aantal bewoners ligt luchtvervuiling op de loer. Vandaar dat er veel groene parken en dakterrassen worden aangelegd.

De stad heeft door de jaren heen veel jonge mensen aangetrokken en er zijn dan ook veel universiteiten te vinden. Mede daardoor is Chicago vandaag de dag uitgegroeid tot een internationaal centrum voor financiën, handel, industrie en transport.