In Midden-Amerika en ook in Centraal-Zuid-Amerika hadden zich ondertussen grote indiaanse beschavingen ontwikkeld: Maya's, Azteken en Inca's. In de 15e eeuw, op het hoogtepunt van zijn beschaving, breidt het Incarijk vanuit Peru zijn grenzen naar het zuiden toe uit. Via een tocht door de Atacamawoestijn dringen zij door in het gebied dat zij Chili, 'land in het zuiden', of 'land aan het einde', noemen en veroveren het vruchtbare centrum, dat ze militair, economisch en sociaal domineren. Het lukte de Inca's echter niet om het bosrijke zuiden te veroveren, waar de krijgshaftige Mapuches hen succesvol tegenhielden. Een van de opmerkelijkste prestaties van de Inca's is de aanleg van de 'Incaweg' van Peru dwars door de woestijn tot aan de Cachapoal-rivier in Midden-Chili, een drie meter breed pad met er langs militaire posten of 'tambos'. De Inca's vestigden 'mitimaes' of landbouwgemeenschappen van Peruaanse kolonisten, die hun kennis en landbouwtechnieken op de lokale bevolking overbrachten. Verbeteringen onder de Inca's waren nieuwe irrigatiekanalen en dijken, en de verbouw van pepers en maïs en andere keramische stijlen. Geschat wordt dat de totale inheemse bevolking ten tijde van de Inca's 1 miljoen mensen bedroeg.