Van 1850 tot 1880 was er grote politieke onrust door machtsspelletjes en volgden de militaire besturen elkaar snel op. Tijdens deze jaren bloeide de economie op door de invoering van de stoommachine in de mijnbouw. Tijdens het bewind van de dictator generaal Mariano Melgarejo (1864 tot 1870) verloor Bolivia een gedeelte van zijn territorium. In zijn behoefte aan buitenlandse deviezen, gaf Melgarejo enorme commerciële en territoriale concessies aan de omringende landen, tegen voor de buitenlanders uiterst lucratieve voorwaarden.

Zo konden Chilenen de nitraatrijke kustprovincie van Bolivia exploiteren. In 1867 werd 100.000 km2 van de Boliviaanse Amazone aan Brazilië verkocht en een deel van de Chaco (oostelijke laagvlaktes) aan Argentinië. Melgarejo werd ten slotte beschuldigd van uitverkoop van de natuurlijke rijkdommen van Bolivia.

In 1870 vond in het Amazonegebied een spectaculaire groei van de productie van rubber plaats. De machtige Suárez-familie uit Santa Cruz speelde hier handig op in door grote stukken land met rubberbomen op te kopen, en te zorgen voor een bevaarbare rivierverbinding met de Atlantische Oceaan voor transport van rubber naar de Europese afzetmarkten.

Salpeteroorlog (1879-1884)

In 1879 brak de Salpeteroorlog uit tussen Bolivia en Peru aan de ene kant en Chili aan de andere kant. Chili maakte al jaren dikke winsten op de export van salpeter (grondstof voor dynamiet en kunstmest) en guano (uiterst mineraalrijke vogelmest) in de Boliviaanse kustprovincie Litoral. Voorheen liet de staat de Chileense ondernemers ongemoeid maar in 1879 werd een forse belastingheffing ingesteld. Men weigerde echter de belasting te betalen. Als wraak namen de Bolivianen een Chileens-Brits nitraatbedrijf in beslag. Dit werd door de Chilenen als motief gebruikt om een inval te doen in de Boliviaanse kustprovincie. Peru had in 1873 een wederzijds hulpverdrag gesloten met Bolivia en raakte zo betrokken bij de oorlog. Het Boliviaanse leger, dat geleid werd door een falende generaal Daza, was nauwelijks voorbereid op een invasie en verloor binnen twee maanden zijn kustprovincie aan de Stille Oceaan en daarmee de belangrijke zeehaven Antofagaste. De Chilenen hadden reeds hun ogen gericht op de rijke Peruaanse mijnen in de kustgebieden. Met hun efficiënte marine wisten ze ook Zuid-Peru te veroveren. Uiteindelijk kreeg Bolivia als schadeloosstelling voor hun verloren provincie een treinverbinding tussen de kustplaats Arica en La Paz. Het verlies van de toegang tot de zee werd een nationaal trauma voor Bolivia. Veel volgende leiders maakten het terugkrijgen van een zeehaven aan de Chileense kust tot een belangrijk politiek programma.

De opkomst van tinbaronnen rond 1900

Rond 1900 daalde de prijs van zilver op de internationale markten en stortte de industrie in maar daar stond de spectaculaire groei van de productie van tin tegenover. Tin werd onder andere gebruikt voor het inblikken van voedsel en voor de legerindustrie. Zo werd er een nieuwe economische elite gevormd die uit drie tinbaronnen bestond, waarvan Simón Patiño de machtigste was. Deze mestizo (halfbloed) uit de Cochabambavallei, stuitte in 1920 op een grote tinader en stichtte hier de Salvadora-mijn. In 1924 controleerde hij de helft van de Boliviaanse tinproductie. De mijnwerkers werden echter wederom verschrikkelijk uitgebuit.

In 1903 verloor Bolivia opnieuw land. Ditmaal in de Amazoneprovincie Acre die op dat moment een economische bloei kende in de rubberindustrie. Belastingheffing zorgde voor een opstand, geleid door Braziliaanse kolonisten en gesteund door het Braziliaanse leger. Het Boliviaanse leger kon niet veel doen en kreeg als schadeloosstelling een spoorweg in de Amazone die aan zou sluiten op bevaarbare rivieren, en zo voor een verbinding met de Atlantische Oceaan zou zorgen. Dit project is echter nooit gerealiseerd!

Chaco-oorlog (1932-1935)

De Boliviaanse nederlaag tijdens de Chaco-oorlog (1932-1935) tegen Paraguay zorgde echter voor een nationaal trauma. De algemene opinie was dat de oorlog het resultaat was van een geschil over grondgebied en de daarmee samenhangende vermeende aardolievoorraden in El Chaco, de uitgestrekte droge pampa’s in de oostelijke provincies. Daarnaast was er een geschil tussen het Amerikaanse bedrijf Standard Oil dat aardolieconcessies had in Bolivia en Royal Dutch Shell, dat belangen had in Paraguay. De toenmalige Boliviaanse president Salamanca heeft zeer zeker bijgedragen aan het uitbreken van de oorlog. Hij werd op dat moment geconfronteerd met grote binnenlandse politieke conflicten en de rampzalige gevolgen van de wereldwijde depressie. Om de aandacht af te leiden van deze problemen provoceerde Salamanca, door invallen in het buurland, de autoriteiten van Paraguay zodanig, dat dit uiteindelijk zou leiden tot een volledige oorlog. Bolivia delfde het onderspit en verloor tweederde van zijn grondgebied in de Chaco Boreal. Daarnaast kwamen 65.000 soldaten, hoofdzakelijk indianen, om, velen door gebrek aan water en ziektes zoals malaria en infecties. Deze tragische oorlog, waarbij de ironie is dat er nooit aardolie in het gebied is gevonden, is uitgebreid beschreven in de Boliviaanse literatuur.