Opvallendste punt van de stad is de 13de eeuwse burcht die boven de stad uitsteekt en omgeven is door een park. Het is een van de grootste forten van het Middellands Zeegebied. Hij behoorde ooit toe aan de Genuese familie Gateluso die een eeuw lang over het eiland heerste. Binnen de vestingmuren bevindt zich het paleis van de familie met veel onderaardse gewelven. Tijdens de Ottomaanse tijd zijn er stukken bijgebouwd zoals een Turkse school die nog steeds te bezichtigen is.

Aan de voet van de vesting strekt zich de oude wijk Kioski uit. Hier zijn nog prachtige staaltjes van de typische herenhuizen op Lesbos te bewonderen en er zijn leuke winkeltjes en restaurantjes. De hoofdstraat Ermou leidt naar de vervallen noordelijke haven die in het verleden in gebruik was toen de stad nog door een zeestraat in een noordelijk en zuidelijk deel gescheiden was. Hier ligt ook de oude Turkse wijk Epano Skala met een moskee, een oud badhuis en een vervallen minaret.

Aan het einde van deze wijk vlakbij de Agia Kyriaki--kerk ligt op het hoogste punt van de stad midden in een klein pijnboombos de ruïne van een groot antiek theater dat voor de Romeinen als voorbeeld heeft gediend voor de bouw van het Pompeius--theater in Rome (de weg ernaar toe is met borden aangegeven).

Musea in Mitilini:

# Het Byzantijns Museum voor religieuze kunst bevindt zich tegenover de Agios Therapontaskerk.

# Het Museum voor Volkskunst staat aan de haven niet ver van het beeld van Sappho.

# Het Archeologisch museum is te vinden aan de straat Odos Noumvriou (niet ver van de haven). Hier zijn prachtige mozaïeken te zien die bij opgravingen tevoorschijn zijn gekomen. Let op: alle musea zijn op maandag gesloten.