In de veertiende eeuw ontwikkelde Ceské Budejovice zich tot een handelsstad van betekenis. Een gunstig gevolg had het toekennen van het zogenaamde stapelrecht door Karel IV (1358). Dit privilege verplichtte alle voorbij trekkende kooplui om hun waren enige tijd in de stad te koop aan te bieden voordat ze verder reisden. De stad won op handelsgebied nog meer aan betekenis, toen in 1550 de Moldau voor transportschepen bevaarbaar werd.

Een belangrijke historische gebeurtenis vond plaats in 1832. In dat jaar werd de eerste paardentrein op het Europese continent in gebruik genomen. De spoorlijn verbond Ceské Budejovice met de Oostenrijkse plaats Linz en werd oorspronkelijk voor het transport van zout gebruikt. Goederentreinen hadden voorrang op treinen die passagiers vervoerden. Aangezien de lijn slechts één spoor breed was, betekende dit dat een van de twee treinen terug moest keren naar het laatst aangedane station, waar wel twee sporen naast elkaar liepen. Als dat erg ver weg was, tilden de machinisten de wagons ook wel van het spoor af, zodat de tegenligger kon passeren. In 1868 bezaten de Spoorwegen ongeveer 660 paarden, ruim 1000 goederenwagons en 65 passagierswagons.

Het stratenplan van Ceské Budejovice geeft een goed beeld van de stedenbouw in de middeleeuwen. Het oude centrum van Ceské Budejovice is gebouwd rondom een groot vierkant plein. De voor Zuid-Bohemen karakteristieke booggalerijen en ook de fontein ontbreken niet. Dit maal dankt de waterbron de naam aan Samson (1727). De reusachtige fontein kostte bijna net zoveel als het op de hoek van het plein en de straat Radnicní gelegen stadhuis. De allegorische beelden die ter decoratie op de balustrade van het barokke gebouw staan, stellen Gerechtigheid, Wijsheid, Moed en Zorgvuldigheid voor. Zij worden vergezeld door waterspuwende draken. Ten zuidwesten van het stadhuis staat aan het water de IJzeren Maagd, een toren die ooit deel uitmaakte van de verdedigingsmuur om de stad. Deze toren is naar een middeleeuws folterwerktuig genoemd.

Links van de straat Ceska, ten noordwesten van het plein staat het oudste gebouw van de stad, het voormalige dominicanenklooster (Dominikánsky klášter). Dit gotische klooster is in 1265 door Otakar II gesticht. Het atelier van Peter Parler is verantwoordelijk voor het huidige uiterlijk. De kruisgang met het mooie kruisribbengewelf is te bezichtigen. Aan de noordkant van de kruisgang staat de gotische Mariakerk (kostel Obetování Panny Marie). In de kerk hebben de consoles de vorm van een menselijk hoofd.

Naast de Mariakerk bevindt zich het Zouthuis (Solnice) uit 1531 met de markante trapgevel. Opvallend zijn de grappige roze gezichtjes die uit de witte muur naar voren komen. In het huis werd zout in de zogenaamde ‘zoutkamer’ opgeslagen, totdat het over de Moldau naar Praag verscheept werd. Het gebouw diende ook enige tijd als arsenaal. De iets verderop gelegen renaissancistische vleeshal uit 1554 herbergt tegenwoordig een restaurant. Hier kunt u typische Zuid-Boheemse streekgerechten proeven. De noordoosthoek van het plein wordt gedomineerd door de 72 meter hoge Zwarte Toren (Cerná Vež). Het onderste gedeelte is gotisch, daarboven vertoont de toren renaissancekenmerken. Vanaf de omgang aan de top, die gesierd is met een Toscaanse zuilengalerij, heeft u een weids uitzicht over de stad en de omgeving.

Naast de Zwarte toren staat de Sint-Nicolaaskathedraal. Deze gotische kerk was nog niet zo lang gereed (1625) toen zij door een brand zwaar beschadigd werd. Tussen 1641 en 1649 werd het godshuis in de barokke bouwstijl gerenoveerd. De kerk werd in de Dertigjarige Oorlog als bewaarplaats voor de Boheemse rijksinsignes en het archief van de Boheemse kroon gebruikt. In 1784 werd de kerk tot kathedraal verheven omdat de stad een bisschopszetel kreeg.

Ten zuiden van de Nicolaaskerk staat de Sint-Annakerk en het bijbehorende kapucijnenklooster. Beide gebouwen dateren uit 1614. Aan de straat J.V. Jirsíka staat het museum van Zuid-Bohemen. De collectie vertelt iets over de natuur en over het heden en verleden van Zuid-Bohemen. In het museum is onder andere een maquette te zien van Ceské Budejovice zoals de stad er voor de ver-woestende brand van 1641 uit moet hebben gezien. Verder is een zaal gewijd aan de beroemde, als Ema Destinnová bekend staande Tsjechische zangeres. Zij had deze artiestennaam gekozen als blijk van dank aan haar zanglerares Marie Destinn.