In de 16e eeuw trokken als gevolg van de jodenvervolgingen in Spanje en Portugal ongeveer 10.000 immigranten naar Safed. Dit was geen wonder want Safed wordt in de talmoed genoemd als een van de vier heilige joodse steden, naast Jeruzalem, Tiberias en Hebron. De stad kwam tot grote bloei; het had in 1550 300.000 inwoners en werd een belangrijk centrum van joodse cultuur en religie. Veel kabbalisten verdiepten zich hier in de joodse mystieke filosofie. Er werkten in de 16e eeuw rabbi’s van grote naam, zoals Yosef Karo (die de rabbijnse wetten vastlegde in de Sjulchan Aruch), Izhak Luri en de dichter Shlomo Alkabez. Veel bezienswaardige synagogen, die alle ten westen van het centrum liggen, getuigen van dit rijke culturele en religieuze leven. Bekend zijn de Ha’Ari-synagoge van de Asjkenazische joden (met een prachtige nieuwe deur met ranken en fruitmotieven), de Ha’Ari-synagoge van de Sefardische joden, de Alshech-synagoge (genoemd naar een bekend schriftgeleerde), de Hakel Tapuhin-synagoge (eens het centrum van de kabbalisten), de Yosef Karo-synagoge (genoemd naar de beroemde rabbi) en de Yossie Bennea-synagoge (met een bekende thora en het graf van rabbi Bennia). Achter de wijk met de synagogen ligt het oude joodse kerkhof waar de meeste van de genoemde rabbi’s een laatste rustplaats hebben gevonden.

In 1563 werd in de stad de eerste drukpers van Azië geplaatst en dertien jaar later rolde het eerste boek in het Hebreeuws van de pers. In de kunstenaarswijk van de stad kunt u nog steeds het Drukkerijmuseum vinden (grafische kunst).

Een aardbeving in 1837 veroorzaakte de dood van 5000 mensen en bracht grote schade toe aan de gebouwen. De stad raakte in verval; in 1948 woonden er nog maar 10.000 Arabieren en 1800 joden in de stad. Tijdens de Onafhankelijkheidsoorlog braken er hevige gevechten uit tussen Arabieren en een Palmach-eenheid. Alle Arabische ingezetenen verlieten vervolgens de stad; in het verlaten stadsdeel vestigde zich later een kunstenaarskolonie. In deze kunstenaarswijk zijn tal van ateliers. Overal exposeren de kunstenaars hun werk. Een verzameling van hun werk staat tentoongesteld in het Glicenstein-museum. Centraal in de stad loopt de Jerusalem Street (Yerushalayim Str.). Dit is de belangrijkste winkelstraat van Safed (met ATM's/geldautomaten) en tevens een straat met gezellige terrasjes.

Tussen de heuvel met de resten van het kruisvaardersfort en de kunstenaarswijk ligt de Grot van Sem en Eber. Volgens de overlevering hebben Sem en Eber, de zoon en kleinzoon van Noach, in deze grot de thora bestudeert. In de voormalige Jame el-Ahmarmoskee (rode moskee) heeft zich een talmoedschool gevestigd. Deze moskee kunt u in het zuidelijk deel van de kunstenaarswijk vinden.

Safed is tevens de geboortestad van de zangeres Esther Ofarim. Op 5 mei 1964 werd ze bekend in Nederland, nadat ze de rol van zeemeermin vertolkte in de show `Robinson Crusoë' in de Kursaal te Scheveningen, met in de hoofdrol Rudi Carell. In de jaren daarop was ze een graag geziene gast in Nederlandse TV-programma's.