De geschiedenis van Sisak gaat terug tot in de eerste eeuw voor het begin van de jaartelling. Het was toen echter niet meer dan een fort van de Grieken. Op de strategische plaats waar de rivieren Odra en Kupa bij elkaar komen, ontstond de eerste nederzetting, het Keltische Siscia. Deze werd door de Romeinse keizer Octavianus in een militaire basis veranderd en dat is lange tijd zo gebleven. Vanwege z’n ligging werd Sisak steeds belangrijker en de aanwezigheid van militairen maakte het plaatsje buitengewoon geschikt er de schatten van het gebied te bewaren en om geld te slaan.

Al snel werd het een belangrijk handelscentrum met een markt die door velen uit de wijde omgeving bezocht werd en de stad breidde zich in hoog tempo uit. Sisak was ook lange tijd de hoofdplaats van het Panonisch gebied en in 925 vestigde er zich de eerste heerser van Kroatië, Ljudevit Posavski. Sisak was toen al geruime tijd de zetel van de bisschop. De plaats werd gefortificeerd om het achterland van Kroatië tegen de invallen van de Turken te beschermen. Het belangrijkste kasteel, gebouwd in 1550, is thans ingericht als museum.

Er is van alles te vinden over de geschiedenis van de streek en het wordt eens temeer duidelijk dat Sisak van grote historische en economische betekenis is geweest voor het land. Ook wordt er uitgelegd dat de aanzet tot de ondergang van het Turkse rijk in deze omgeving werd gegeven. De Turken leden hier hun eerste nederlaag hetgeen het aantal manschappen zodanig uitdunde dat de overblijvende troepen mentaal verzwakten. Na de aftocht van de Turken sloeg de expansiedrift opnieuw krachtig toe en gedurende de 17e en 18e eeuw werd vrijwel geheel ‘oud’ Sisak gebouwd. De Sv. Krizkerk dateert uit 1765 en is een fraai voorbeeld van de bouwkunst in die tijd.

Doordat de stad alsmaar bleef groeien en er steeds meer behoefte kwam aan nieuwe huizen en fabrieken, ontstonden er in feite twee Sisaks: een oud gedeelte en een nieuw gedeelte, een situatie die men bij vele historische steden in Kroatië aantreft. Het afwijkende bij Sisak is dat beide delen niet op een natuurlijke manier naar elkaar toe groeiden, maar dat er een officieel document aan ten grondslag ligt. Dat dateert uit 1838, toen de plaats werd aangewezen als handelscentrum. In 1873 kreeg het de status van vrijstad.

Ook tijdens de burgeroorlog in 1991 en 1992 heeft Sisak zwaar onder vuur gelegen, maar daar is nauwelijks meer iets van te merken. Tegenwoordig heeft het grote bekendheid vanwege de geneeskrachtige warmwaterbronnen, het bewijs dat het er ook ónder de grond heet aan toe kan gaan.